Com dissenyar ADN al garatge

La primera modificació genètica d’embrions humans –que van donar a conèixer investigadors xinesos la primavera de l’any passat– va disparar totes les alarmes. Un equip de la Universitat de Guangzhou havia intentat, encara que amb escàs èxit, eliminar d’uns embrions un gen responsable de la malaltia de la talassèmia. Una modificació d’aquest tipus està prohibida en una quarantena de països per obrir la porta al “disseny” de nadons. ¿Què passaria, per exemple, si s’utilitzés per produir nens de pell més clara o amb més memòria? 

Aquest escenari, relegat un temps a la ciència-ficció més distòpica, ha anat adquirint aires de realitat des del 2013, quan es va descobrir una tècnica per editar ADN amb una facilitat sense precedents. El 2015, la invenció va ser declarada “avenç científic de l’any” per Nature i Science, i les seves creadores van rebre el Premi Princesa d'Astúries. Però al desembre experts de les principals acadèmies científiques del món es van reunir a Washington per identificar els seus potencials perills. 

La tècnica, anomenada CRISPR (un nom força enrevessat a causa d’un científic espanyol) és una espècie de cirurgia genètica que permet tallar i enganxar ADN. Per exemple, es pot tallar un gen que causa una malaltia o que genera una característica de l’organisme i substituir-lo per un altre gen que no generi aquest problema o que modifiqui aquest tret. Tot això amb un cost i una rapidesa impensables amb les tècniques anteriors.

“És una verdadera revolució, com feia temps que no es veia en biologia. És probable que es reconegui amb un premi Nobel en els pròxims anys”, afirma Lluís Montoliu, investigador del Centre Nacional de Biotecnologia a Madrid, el principal apòstol de la tècnica a Espanya. L’any passat, es van començar a veure resultats espectaculars. La tècnica, per exemple, va aconseguir aturar l’avanç de la distròfia muscular de Duchenne en rates. “Fins ara, la teràpia gènica només ha aconseguit curar uns quants nens bombolla i poc més. Però el CRISPR deixa entreveure un avanç explosiu”, comenta Montoliu, que també cita resultats preliminars en fibrosi quística, VIH i anèmia de cèl·lules falciformes.

LL’edició del genoma també es va utilitzar l’any passat per netejar l’ADN de porcs dels gens que produirien rebuig si es portés a terme un trasplantament d’òrgans d’animal a humà. També es va fer servir per produir transgènics: per exemple, ovelles més musculades de les quals es podria treure més carn. Al desembre es va editar l’ADN de mosquits que transporten la malària perquè produïssin un anticòs contra el paràsit. 

EDITAR ADN D'ELEFANT AMB GENS DE MAMUT

El rang d’aplicacions imaginables és infinit. Incloent-hi les més excèntriques, com editar l’ADN d’un elefant amb gens de mamut per convertir l’un en l’altre. O modificar-se el genoma per estar més musculat. O produir miniporcs per vendre com a mascotes (cosa que el centre xinès BGI ja ha aconseguit amb una tècnica d’edició d’ADN més rudimentària). A més a més, el CRISPR és tan fàcil i barat que algunes de les aplicacions més senzilles es podrien portar a terme al garatge d’un biohacker ben equipat.

La tècnica aprofita un mecanisme present de manera natural en els bacteris, que l’utilitzen per defensar-se dels virus. Quan són atacats, activen una tisora molecular (la més comuna és l’enzim Cas9) que talla la cadena de material genètic del virus i així l’inactiva. Més detalladament, el bacteri produeix una petita molècula (un ARN) que conté l’adreça de la seqüència viral que s’ha de tallar. Aquest ARN s’enganxa a la tisora i la guia cap a la seqüència on es produeix el tall. Tot aquest mecanisme es posa en marxa a partir d’unes instruccions escrites en certes porcions de l’ADN del bacteri, anomenades CRISPR (“curtes repeticions palindròmiques agrupades i espaiades regularment”, segons les inicials en anglès). 

UNA EINA RÀPIDA I BARATA

Tot això era un mer coneixement tècnic reservat a experts en bacteris fins al 2013, quan es va destapar la seva aplicació revolucionària. Les primeres a publicar-lo van ser les investigadores Jennifer Doudna, de la Universitat de Berkeley (EUA), i Emmanuelle Charpentier, de la Societat Max Planck (Alemanya). La idea era dirigir les tisores no contra el material genètic d’un virus, sinó contra l’ADN de qualsevol organisme, per produir un tall en un determinat gen i reemplaçar-lo amb una altra seqüència. En aquest cas, el mecanisme és el següent: es fabriquen en laboratori els ARN-guies que contenen l’adreça del gen que es vol modificar. Després s’introdueixen aquests ARN i les tisores moleculars a les cèl·lules, juntament amb les seqüències que es volen inserir. Quan es produeix el tall, la maquinària cel·lular s’activa per reparar-lo, però aprofita les seqüències inserides per reemplaçar les tallades.

“És una gran eina, sobretot perquè és ràpida i barata”, comenta Montoliu. Fabricar ARN és una operació rutinària. Amb els mètodes anteriors, s’havia d’esperar fins a dos anys per aconseguir un ratolinet amb una modificació genètica desitjada (per exemple, per comprovar si certs gens influeixen en el càncer). Ara es triguen pocs mesos o fins i tot setmanes. A més, la tècnica permet modificar més d’un gen a la vegada. “Aprofitem milions d’anys d’evolució dels bacteris”, afirma l’investigador. 

El nom CRISPR té marca espanyola. Se’l va inventar Francisco Mójica, un investigador de la Universitat d’Alacant que va fer troballes fonamentals en bacteris. Entre els científics espanyols, hi ha qui opina que Mójica mereixeria compartir un eventual premi Nobel per al CRISPR. Però l’investigador és modest. “Jo sóc microbiòleg, no se m’havia acudit això de l’edició”, explica.

Saludat inicialment amb entusiasme, el CRISPR­ ha anat plantejant cada vegada més preguntes. ¿Què passa si es talla en el lloc equivocat? ¿El talla i enganxa genètic té efectes col·laterals? ¿Quin impacte tenen els organismes modificats amb l’ecosistema? ¿La tècnica s’aplicarà per curar les persones o per millorar-les? ¿A qui pertany aquesta tecnologia? ¿Tothom hi podrà accedir o només els rics?

El debat s’ha centrat sobretot en la modificació d’embrions humans. Els investigadors xinesos van utilitzar embrions descartats de processos de fecundació in vitro que mai haurien sigut viables. No obstant, de seguida va començar a circular la idea de prohibir aquesta aplicació. 

Aquesta opció va quedar descartada a la Cimera sobre Edició Genètica convocada al desembre a Washington per les acadèmies de ciències dels Estats Units, el Regne Unit i la Xina. Les conclusions de la trobada apunten que “és irresponsable procedir a tot tipus d’ús clínic de l’edició de la línia germinal” (és a dir, de l’ADN d’embrions, espermatozoides o òvuls). No obstant, es considera èticament acceptable si es fa en un context d’investigació i si no condueix al naixement d’una persona. Les conclusions insten també a revisar periòdicament aquestes línies vermelles en funció dels avenços científics.  

IMPLICACIONS SOCIALS I ÈTIQUES

No tothom està satisfet amb aquest enfocament. “Ens preocupa que tota l’atenció se centri en la seguretat i que es doni per descomptat que si la tècnica és segura és acceptable, més que en les implicacions socials i ètiques”, afirma una carta oberta en suport de la prohibició, firmada per desenes d’investigadors en ciència i humanitats i promoguda pel Centre per a la Genòmica i la Societat, una organització sense ànim de lucre dels Estats Units. 

“Hi ha una quarantena de països on es prohibeix la modificació de la línia germinal per llei. També la prohibeix la Convenció de Drets Humans i Biomedicina aprovada pel Consell d’Europa el 1997. No obstant, hi ha països, entre ells els que van convocar la cimera, que tenen normes menys restrictives. “Les conclusions deixen una porta oberta”, observa Marcy Darnovsky, directora executiva del Centre per a la Genòmica i la Societat. “S’ha d’anar amb compte, però això s’acabarà fent als països on és legalment possible, ens agradi o no”, reconeix Montoliu.

El que alarma els crítics són les idees d’“humans transgènics” i de “nadons de disseny”. Segons la carta oberta, és impossible distingir les aplicacions terapèutiques de les de millora. Per exemple: “Vull un fill amb ulls blaus” o “vull ser més alt”. “A més, la dinàmica comercial prevaldria i generaria noves desigualtats entre els que es poden permetre les modificacions i els que no”, destaca Darnovsky. “Encara que els nens modificats no fossin realment millors, senzillament amb la percepció de ser genèticament superiors l’efecte seria el mateix”, afegeix. 

Els aspectes comercials de l’assumpte ja han quedat més que evidenciats amb una intensa batalla sobre la propietat de la tecnologia. Aquesta enfronta a cop de judicis i articles en revistes científiques Doudna i Charpentier amb Feng Zhang, un investigador de l’Institut Tecnològic de Massachusetts que va publicar resultats sobre CRISPR després de les dues científiques, però va patentar la tecnologia abans que elles. De la batalla campal n’ha quedat exclòs el grup de Virginijus Siksnys, un investigador de la Universitat de Vílnius (Lituània) que va descobrir la tecnologia en paral·lel a les dues investigadores, però la va presentar en una revista que va publicar el treball mesos després.

AVANTATGES TERAPÈUTICS

L’argument més contundent dels crítics: que gairebé tots els avantatges terapèutics de la modificació d’embrions es poden aconseguir amb les tècniques actuals de cribratge d’embrions no modificats abans d’implantar-los a l’úter (diagnòstic genètic preimplant). “És cert que l’univers de potencials beneficiaris és reduït”, admet Montoliu. “A més, amb el procés actual d’edició genòmica no podem saber si tots els embrions estan corregits de la mateixa manera: és a dir, igualment s’hauria de fer un cribratge després de l’edició”, afegeix Gemma Marfany, professora de genètica i membre de l'Observatori de Bioètica i Dret de la Universitat de Barcelona (UB).

No obstant, Montoliu destaca situacions en què tots dos o fins i tot només un dels pares tenen una afecció genètica (com un subconjunt dels casos de sordesa congènita, hemofília, albinisme, fibrosi quística, malaltia de Huntington, nanisme, etcètera). En alguns d’aquests casos, tots els embrions poden heretar els gens de la malaltia. “El diagnòstic genètic preimplant no seria una opció per a aquestes parelles –admet Darnovsky–, no obstant, podrien tenir fills sans utilitzant òvuls o esperma de donants”.

Més enllà de la cirurgia genètica d’embrions, hi ha una altra aplicació del CRISPR que demana molta cautela, segons tots els experts consultats: el seu acoblament amb una altra tècnica, anomenada gene drive. Aquesta consisteix a fer modificacions genètiques amb una capacitat extraordinària de transmetre’s en herència i que en poques generacions s’estenguin a tota una espècie. Segons les clàssiques regles dels pèsols de Mendel, els fills hereten els trets genètics dels dos progenitors. No obstant, les modificacions genètiques que es realitzen en un dels pares amb gene drive s’imposen també en la part heretada de l’altre. Aquesta tecnologia era molt ineficient, fins que es va combinar amb el CRISPR i va tenir un èxit inesperat. Es va aplicar, per exemple, en l’estudi en què es va editar l’ADN de mosquits perquè produïssin anticossos contra la malària. En només tres generacions, més del 98% dels descendents d’aquests mosquits havien heretat la modificació: la variant no modificada pràcticament havia desaparegut. Amb tècniques anteriors, s’havia arribat com a molt a una tercera part.

“Les aplicacions bones s’han de seguir explorant. Però ¿què passaria si es difongués accidentalment una mutació que promou el desenvolupament d’un càncer, per exemple?”, comenta Montoliu. Una vegada introduïdes en una espècie, aquestes alteracions proliferarien indefinidament. “Hi ha un potencial de canvi de l’ecosistema, d’eliminació de la diversitat genètica en una direcció específica”, observa Marfany.  

La senzillesa del CRISPR el fa assequible als biohackers, activistes que es dediquen a l’experimentació biològica fora de les institucions oficials. “Desconec si algú l’utilitza a la comunitat, però segur que hi ha algú”, afirma Álvaro Jansà, un dels biohackers més actius de Barcelona. Un kit per aplicar-lo en bacteris i llevats es pot comprar a internet per uns 150 euros. “Cultivar cèl·lu­les de mamífer no està a l’abast d’un laboratori de biohacking normal. Només en conec un cas als Estats Units, una persona que va comprar la maquinària d’una empresa biotech que havia tancat”, explica. Jansà diu que es podria utilitzar més aviat per a projectes com Open Source Insulin, un esforç col·lectiu de la comunitat biohacker per produir insulina de forma senzilla i barata. “Eines com aquesta van consolidar els fonaments d’una nova revolució. El problema no és la tecnologia en si, és l’ús que se li dóna”, afirma.

Notícies relacionades

Will Smith hauria pagat per silenciar un amant gai

Joël Dicker busca el ceptre de l'estiu

En lA seVA cUrta vida, el CRISPR ha fet passos de gegant. Al principi, produïa moltes mutacions indesitjades, més enllà de les programades. “En això, hem millorat molt ràpidament”, assegura Montoliu. No obstant, “és prudent recordar que es necessita molt més treball bàsic abans d’aplicar aquestes tecnologies per tractar malalties humanes”, subratlla Juan Valcárcel, investigador del Centre de Regulació Genòmica de Barcelona.

No obstant, hi ha una cautela encara més profunda que s’ha de tenir en compte. “Els gens no ho determinen tot: només són un punt de partida. Altres elements, des de les proteïnes fins als factors socials, tenen un paper molt important”, destaca Miguel García-Sancho, historiador de la ciència expert en genètica de la Universitat d’Edimburg. “En les malalties poligèniques, amb molts factors de risc, és obvi que editar gens no aporta gaire ajuda”, coincideix Montoliu. Marfany també recorda que la tecnologia dóna moltes voltes: per exemple, la clonació terapèutica que va plantejar tantes pors i esperances ha passat a un segon terme després de descobrir que es poden obtenir cèl·lules mare pluripotents (que es poden convertir en qualsevol teixit) sense recórrer a embrions. Tot el bé i tot el mal que avui s’atribueix al CRISPR haurà de passar la prova dels fets.